1   ASCO：肿瘤治疗研究的“华山论剑”   如今上网比较容易，发文章的门槛也不高。百花齐放本来是好事，看热闹也不嫌事多，但却带来了一个问题：每天手机上的瓜，比吃瓜群众还多，这瓜已经没法好好吃了。 比如说，今天这厢发布100%治愈新冠神药的消息，明天那厢又报道一个抗癌的广谱药，到底能不能信呢？ 其实在武侠们的江湖里，也常有这个问题。在《射雕英雄传》中，有一个叫裘千丈的人物，声称自己是“武功天下第一”的铁掌帮帮主，靠魔术小技表演水上飘的功夫，在江湖上骗吃骗喝。

剧照：水上飘到底是不是“武功天下第一”？

武林中解决问题的办法就是召开武林大会，“华山论剑”。 这个思路如今也同样行得通。比如对于癌症治疗的临床研究，重要的结果都会在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布。ASCO年会，就是肿瘤届的“华山论剑”之会。 

2   ASCO年会见证癌症免疫治疗的进展   参加“华山论剑”的有各路英雄，参加ASCO也有各种癌症治疗的临床研究进展。ASCO年会上的一个主旋律，就是免疫治疗。   免疫治疗真的“火”起来其实也就是这几年的事儿，开山鼻祖“KO”几乎无人不知无人不晓（ 注：K、O分别代表K药和O药，KO也有拳击比赛中“击昏对手”的意思 ），K药更是因为治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤(简称“恶黑”)，以“总统药”的诨号在国内一炮而响，是目前免疫治疗最重磅的一个药物。   谈钱可能有点俗，但是要谈谁是最重磅的免疫治疗药物，就不得不谈一下销售额：2019年，K药的销售额是110.8亿美元，跻身2019全球十大重磅药物的第三位，是最能卖的免疫治疗药物。O药同样作为先驱，背靠CTLA-4抗体药伊匹单抗的恶黑成绩，有过辉煌有过低谷，我们来一起看下两家药物的过往。   从“KO”恶黑开始初露风头   其实最先获得成功的免疫治疗，是CTLA-4抗体药伊匹单抗，在2011年被美国FDA批准用于恶性黑色素瘤，但是在拿下“恶黑”之后，伊匹单抗没有出现太多进展。与此不同，从2013年开始，以O药、K药为代表的PD-1抗体药迅速崛起。2013年，O药的恶黑一期临床结果在ASCO上发表。在O药治疗之后，患者出现31%的客观缓解率（ORR），而且缓解也比伊匹单抗出现得更早、更持久：45%的缓解在治疗后第8周就能看到。   K药在2013年的ASCO大会上，也公布了KEYNOTE-001临床试验中的恶黑中期数据，并在在2014年的ASCO大会上，更新报道了一线和二线恶黑数据，表明34%的患者在治疗后都出现客观缓解。对于没有接受过伊匹单抗治疗的患者，40%在K药治疗后出现客观缓解；之前接受过伊匹单抗治疗的患者，也有28%的客观缓解率。总之，K药的适用性比较广泛，同时效果也比较持久：K药治疗后的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，1年后的总生存率（OS）为71%(1)。2014年，K药、O药先后获得二线恶黑的适应症批准。   肺癌二线：“KO”再次争锋   “擒贼先擒王”，作为发病率和死亡率都最高的癌症，肺癌可以说是癌中之王，因此也是各种免疫治疗希望能攻克的目标。最先获得肺癌适应证的，是O药，于2015年3月获准用于晚期非小细胞肺癌（鳞癌）的二线治疗，在铂类化疗之后使用。在几个月之后，O药的二线适应证扩展到所有晚期非小细胞肺癌。紧随其后，K药也拿下了晚期非小细胞肺癌的适应证，但是仅限于PD－L1表达的患者。   O药暂时争得了免疫治疗的霸主地位。   解读： O药此时能先胜一筹，原因是K药、O药有不同的“武功秘籍”。在治疗的策略上，O药不限肿瘤标志物，所以先声夺人，在肺癌二线颇有成绩；而K药还处于积累期，在寻找更能获益的人群，也在探索单药或联合治疗的可能性。   在2014年的ASCO大会上，K药发表了16份报告，其中6篇是口头报告；2015年，K药的参会报告表明，在13种不同肿瘤的临床试验中，K药都显示出了活性；到了2016年，K药显示出活性的癌症种类，已经增加到15种，同时，由于K药开始从单药转向联合治疗，K药正在进行的临床研究已经多达270项，涉及的癌种达30个。  

3   肺癌一线治疗：K药开始发力   挺进肺癌二线治疗，其实还没有达到“擒王”的目的。晚期的非小细胞肺癌患者，如果不能使用靶向治疗，当时一线只能使用化疗来治疗。拿下二线治疗之后的免疫治疗，比武还需要升级，因此挑战肺癌一线治疗是必然的事。   PD-L1肿瘤标志物的选择：K药以退为进   2017年的那次ASCO大会，对于K药来说意义重大。在这个会议上，报道了K药三期临床研究KEYNOTE-024的数据。   在KEYNOTE-024研究中，患者都是有转移的晚期非小细胞肺癌，共305人，分别接受了K药或常规化疗的治疗。参加试验的患者，除了没有EGFR、ALK等基因的驱动突变，还必须满足一个要求：PD-L1高表达（TPS ≥ 50％）。   试验结果表明，K药组在12个月和18个月时的总生存比例为70.3%和61.2%，高于化疗对照组的数据（分别为54.8% 和 43.0%），与化疗相比，K药把患者的死亡风险降低了37%，差异显著 （p = 0.003）。   对于一个抗癌药物来说，如果只是限制在PD-L1高表达的患者中使用，显然是个坏消息，因为市场大大缩小了。这是谁都不愿意看到的，也正是因为这个原因，O药希望乘着二线的胜利，完全拿下一线治疗这块大蛋糕。但是，O药对肺癌一线发起的攻击并不顺利，在临床试验中没有显示出相对于化疗的优势。   相反，根据之前的研究数据，K药避开了单独使用时不理想的人群，果断选择PD-L1高表达的人群为突破点。这是一个以退为进的策略，有所舍，才有所得，虽然人群小了，但是KEYNOTE-024研究明确显示出K药单药治疗的优势。   因为这个以退为进的策略，K药抢先一步挺进了肺癌的一线治疗，至少是在部分患者中取代了化疗，也启动了开挂之路。   在此之后，K药还进行了一个单药治疗的3期临床研究（KEYNOTE-042）。该研究的结果，于2018年在ASCO大会上报道。在这个临床研究中，入组的患者预先按照PD－L1的表达量分成不同的人群，而临床研究的结果不但再次证明K药对PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者有效，而且在表达相对较低的人群中（TPS≥1%），也同样能看到效果。K药单药使用的适用人群，也从PD-L1 TPS≥50%扩展到PD-L1 TPS≥1%。   与化疗的联手：K药全面接手一线治疗   但是，虽然K药进入了一线，并不是所有的非小细胞肺癌患者都能使用。对于没有PD-L1表达的患者，K药单药使用的疗效并不理想。   既然不能打败化疗，那就考虑与化疗联手。   在2017年的ASCO大会上，报道了KEYNOTE-021G临床研究的长期数据。这是K药联合化疗对非小细胞肺癌（非鳞癌）进行的一线治疗，显示出比化疗单独治疗更好的效果。更重要的是，正是因为有了这份阳性的结果，才有了后来改变肺癌一线治疗格局的KEYNOTE-189试验。   对于肺鳞癌，标准化疗的方式是卡铂＋紫杉醇，或者卡铂＋白蛋白紫杉醇， 所以K药联手的也是这些药物。在2018年的ASCO大会上，报道了K药联合化疗对晚期肺鳞癌的一线治疗（KEYNOTE-407研究）。与化疗单独治疗相比，K药联合化疗在PFS、OS都获得了显著提高，K药联合组中位PFS、OS分别达到了6.4个月和15.9个月，相比之下，化疗组只有4.8个月和11.3个月。重要的是，无论PD-L1表达的状态如何，K药联合化疗都能显出治疗优势。   基于这些研究，K药联合化疗分别在2017年和2018年获批用于非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的一线治疗。至此，K药已经将非小细胞肺癌的一线治疗全部覆盖，除了有EGFR、ALK突变的患者需要优先使用靶向治疗，其他的患者如果PD-L1高表达，可以单独使用K药进行治疗，如果PD-L1不表达，或者不知道PD-L1状态，可以根据鳞癌和非鳞癌的具体亚型，分别联合不同化疗进行治疗。   在2018年，K药正式进入中国。   长期生存获益：K药的核心战略   获得新药批准并不是一个药物的最终目的。到底K药能不能展示出长期的治疗效果呢？ASCO大会上发表的报告也回答了这个问题。   在2019年的大会上，KEYNOTE-001研究的五年随访体现出了长期生存获益。KEYNOTE-001最早开始的K药临床试验，所公布的数据也是最长的K药生存数据。数据显示，使用K药单药治疗的患者，5年总生存率（OS）为23.2%，其中PD-L1高表达的患者（TPS≥50%），效果更好，达到29.6%。   5年总生存率是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说，NSCLC患者5年生存率只有5.5%。所以，对于PD-L1高表达的患者的患者，K药可以把5年总生存率提高到5倍以上。而且对于K药用满两年的患者，5年生存率达到了78.6%。   KEYNOTE-189研究是K药联合化疗对晚期非鳞NSCLC的治疗。在2019年的ASCO大会上，报道了KEYNOTE-189临床试验的中长期随访结果，平均随访时间为一年半。结果表明，不管PD-L1表达状况如何，K药联合化疗效果都优于化疗，总生存期提高了一倍（ mOS：22.0个月 vs. 10.7个月 ），死亡风险减少了38%～48% (4)。   2019年，K药在国内也斩获三个非小细胞肺癌一线使用的适应症：单药对PD-L1阳性NSCLC的治疗，联合化疗对鳞癌、非鳞癌的治疗。   新的免疫治疗药物亮相   江湖是所有人的江湖，只要有本事，都可以参加“华山论剑”。对于肺癌的一线治疗，也有新的免疫治疗药物亮相ASCO大会。   阿替利珠单抗（Tecentriq，T药）是抗PD-L1抗体。2018年，T药联合贝伐、紫杉醇、卡铂的临床研究结果在ASCO大会上报道（IMpower150临床试验），与单独使用紫杉醇＋卡铂化疗相比，T药联合治疗的方案显示出了优势。该方案同年获得FDA批准，成为晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案。此外，对于非鳞癌，还有一个T药与白蛋白紫杉醇和卡铂联用的方案，根据IMpower130临床试验的数据，该联合方案治疗组中位OS明显高于化疗组（ 18.6个月 vs. 13.9个月 ）。该方案也同样获得了FDA的批准。   今年5月19日，T药也获得了FDA批准，可以单药用于NSCLC一线治疗，但仅限于PD-L1高表达且无EGFR、ALK驱动突变的患者。（ 注：T药的PD-L1高表达标准与K药并不相同，定义为肿瘤细胞≥ 50% 或者 免疫细胞 ≥ 10% ）   O药在肺癌一线的早期失败之后，也选择了与伊匹单抗的联用方案，于今年5月获得批准。   在肺癌中，有一小部分（～15%）是小细胞肺癌。对于这部分患者，一线治疗目前只有T药联合化疗（卡铂＋依托泊苷）的方案获批，K药只是获得三线后的适应症。

4   2020年ASCO年会看点   今年的ASCO大会，因为受新冠疫情的影响，改为在线会议。但是，各路免疫治疗的英豪们还是不会缺席这个大会。     KEYNOTE-189的两年回顾性研究数据   今年默沙东公布了以K药为核心的一系列数据研究，覆盖多个瘤种和多个联合疗法的新实验数据。在这些数据中，有KEYNOTE－189的两年回顾性研究数据。   前面讲过，KEYNOTE－189是 K药联合化疗对晚期非鳞NSCLC的治疗，目前两年的回访结果显示，K药联合化疗中位OS为22.0个月，对照化疗组为10.6个月，因此患者的总生存期在K药联合治疗后延长了一倍。这个结果基本与之前的数据一致。2年随访时，K药联合化疗组两年总生存率为45.7% （ vs. 化疗组27.3% ），无进展生存率为22.0% （ vs.  化疗组3.4% ），客观缓解率为48.3%（ vs. 化疗组19.9% ），仍然保持着对化疗的优势。   在该研究的设计中，患者最长可接受35个周期的K药治疗。有56个患者完成了所有治疗，在这些患者中，客观缓解率为85.7%，包括4个完全缓解和44个部分缓解。对此，可以解读为能够从K药联合化疗获益的人，基本能够获得长久的疗效，并因此能完成所有治疗。   这次分析，同样还对PD－L1表达量不同的亚群进行了分析，发现无论PD-L1表达量如何，都可以获得长期的生存获益。   O药＋伊匹单抗的双免疫效果   O药＋伊匹单抗的“O+I双免疫”方案今年刚在美国获批，仅限于PD-L1有表达的患者（≥1％）。这次ASCO大会发布的是Checkmate-227临床研究的3年回访数据。从所发表的研究摘要来看，对于PD-L1表达的患者，“O+I双免疫”治疗3年后OS为33%，化疗对照组为22%。同时，对于PD-L1阴性的患者（<1％），“O+I双免疫”3年后OS为34%，化疗对照组为15%。   从数据上看，对于PD-L1阳性的患者，“O+I双免疫”的效果与K药单药可比，但是很显然，两个免疫治疗抗体的价格，应该高于一个K药。双免疫也可以凭借新的数据获得PD-L1阴性患者的适应症。   5月26日，FDA批准了“O+I双免疫”＋两周期含铂双药化疗方案，作为无EGFR或ALK驱动突变的转移性或复发性NSCLC 的一线治疗。在ASCO大会上，也有有关临床研究的数据公布。根据摘要中12.7个月的随访结果，联合方案组中位OS为15.6个月，显著高于对照组（四周期化疗）的10.9个月。显然，O药在肺癌一线受挫之后，也是拼了，为了获得PD-L1弱表达得适应症，不但联合I药组成双免疫，还有限地使用了化疗。   目前所有免疫疗法的组合方案，都是与化疗相比较，虽然这些批准的方案在疗效上都优于化疗，但相互之间没有进行过头对头比较，尚无法明确知道哪种方案有着绝对的治疗优势。可以预料的是，双免疫因为同时使用两个单抗，可能会因为价格而限制药物的可及性。同时，O+I双免疫＋有限化疗，是否在安全性方面限制药物的使用？也值得关注具体数据。   T药的效果   刚获得批准用于PD-L1高表达NSCLC的T药，将在会议上公布与TIGIT抗体tiragolumab联用的2期临床试验结果。这也是NSCLC一线治疗，仍然是针对PD-L1有表达的患者。根据摘要公布的数据，联用组ORR为31.3%  （ vs. 对照组ORR 16.2% ）, 中位PFS为5.4个月（  vs. 对照组3.6个月 ）。这个治疗方案，目的应该是希望在TIGIT抗体的帮助下，能把T药推进到PD-L1较低的患者。但是，这个方案需要使用两个抗体，同样也面临价格的限制，不利于药物的可及性。   总结： 用“华山论剑”的方式打开ASCO，江湖大佬们都在试图争夺癌症治疗的霸主地位。对于肺癌的一线治疗来说，因为目前各大免疫治疗都已经多少获得一些适应症，该拿到的已经拿到，其中以K药的适应症最多。 今年变化是O药“O+I双免疫”也增加了一线的适应症，包括不考虑PD－L1状态，使用“双免疫＋有限化疗”对晚期NSCLC的一线治疗，但是作为后来者，基于双免疫的O药是否能真正赢来一些市场，还需要看药物的可及性、安全性等方面的表现。 江湖永远不会有风平浪静。为了保住自己的江湖地位，从目前的临床研究的格局可以看出，K药的未来还是在于“免疫+”和精准免疫，一方面是寻找神队友，获得更好的疗效，另一方面是细分患者，找到疗效更好的人群。   内行看门道，外行看热闹。对于吃瓜群众来说，看热闹也不嫌事大，“华山论剑”争斗的越厉害，说明会有更好的治疗方案到来，给患者带来希望。   目前这些药物针对的都是晚期癌症，希望在霸主的交替之中，癌症慢慢成为一种可控的慢性病。     

参考文献： 1.   Ribas A, Hodi FS, Kefford R, Hamid O,Daud A, Wolchok JD, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonalantibody MK-3475 in 411 patients (pts) with melanoma (MEL). Journal of ClinicalOncology. 2014;32(18_suppl):LBA9000-LBA.